毒理学风险评估中不确定性分析的主要方法有哪些

毒理学风险评估是评估化学物质健康危害的核心环节，但过程中存在诸多不确定性——从动物实验外推至人类的种间差异、暴露场景的假设（如接触频率）到剂量-反应模型的选择，这些因素都可能影响结果的可靠性。不确定性分析并非否定评估，而是通过系统方法量化、描述这些因素的影响，为决策提供透明依据。本文梳理毒理学风险评估中不确定性分析的主要方法，解析其应用逻辑与实践价值。

基于模型的不确定性分析：拆解假设与变量的不确定性

毒理学风险评估的核心是“模型”，包括剂量-反应模型、暴露评估模型等，模型的假设与参数设定本身蕴含不确定性。基于模型的不确定性分析，本质是拆解这些假设与变量，量化其对结果的影响。

模型结构的不确定性是常见类型。例如，剂量-反应关系中，线性非阈值（LNT）模型假设“任何低剂量都有风险”，而阈值模型认为“低于某剂量无效应”；选择不同模型会导致风险结果差异。实践中，研究者常通过“模型比较法”分析：用LNT、Logistic等多种模型拟合同一组数据，比较基准剂量（BMD）的范围——若LNT模型BMD为0.1 mg/kg·d，Logistic模型为0.3 mg/kg·d，这种差异就是模型结构的不确定性。

模型参数的不确定性同样关键。即使模型结构固定，参数取值也可能因数据局限而变异。比如用Logistic模型拟合肝毒性数据时，斜率参数的95%置信区间为1.2-2.5，对应的BMDL（基准剂量下限）为0.2-0.5 mg/kg·d——这种参数波动直接影响评估结果的可靠性。

需注意的是，模型不确定性需结合数据质量评估：若拟合数据的样本量小（如10只大鼠），参数置信区间会远宽于大样本（如100只大鼠），这种“数据驱动的不确定性”也是分析的重要部分。

蒙特卡洛模拟：量化概率分布下的结果变异性

蒙特卡洛模拟是概率型不确定性分析的常用方法，核心逻辑是将模型中的不确定变量（如暴露量、毒性参数）定义为概率分布（如正态、对数正态），通过随机抽样（数千至数万次）计算输出结果的概率分布。

以饮食暴露评估为例，假设“每日摄入量（EDI）=食物残留量（C）×食物摄入量（I）/体重（W）”，其中C服从对数正态分布（均值0.1 mg/kg，标准差0.2），I服从正态分布（均值200 g/d，标准差50），W服从正态分布（均值60 kg，标准差10）。模拟10000次后，可得到EDI的概率分布——比如95%的EDI在0.0002-0.001 mg/kg·d之间，最大值（P99）为0.0015 mg/kg·d。

蒙特卡洛模拟的优势是整合多源不确定性，还能捕捉变量间的相关性（如“高食物摄入量”与“低体重”的联合效应）。例如，儿童暴露评估中，“零食摄入量”与“体重”负相关（体重越轻，零食摄入越多），通过设定相关系数（如-0.3），可更真实反映联合变异的影响。

实践中，变量分布的合理性是关键：分布类型与参数需基于实证数据（如饮食摄入量来自营养调查），若数据缺失，可结合专家判断设定“先验分布”，再通过敏感性分析验证。

敏感性分析：识别关键不确定因素的影响权重

敏感性分析的目标是找出对结果影响最大的因素，为数据收集或模型优化提供方向。它通过改变变量值，观察结果变化程度，确定“关键不确定因素”。

单变量敏感性分析是基础：固定其他变量为均值，改变目标变量的取值（如从P5到P95），计算结果变化率。例如，饮用水中铅暴露评估中，“铅浓度（C）”从0.01 mg/L增至0.05 mg/L，EDI从0.00002增至0.0001 mg/kg·d（变化率400%）；而“饮水量（I）”从1 L/d增至2 L/d，EDI仅从0.00004增至0.00008 mg/kg·d（变化率100%）——这说明C是更关键的因素，需优先收集精确数据。

多变量敏感性分析更深入，如“方差分解法”：计算每个变量对结果总变异的贡献比例。例如，室内VOCs暴露评估中，“通风率”贡献45%，“释放速率”贡献30%——这清晰指出“改善通风率测量精度”是降低不确定性的核心。

敏感性分析还可验证模型稳健性：若改变变量分布类型（如正态改均匀），结果变化小，说明分布假设稳健；反之则需进一步验证。

专家判断法：填补数据缺口的半定量分析

当数据存在“硬缺口”（如新兴污染物无动物实验数据）时，专家判断法成为补充工具。它整合领域专家的知识，将定性判断转化为半定量的概率分布或区间。

德尔菲法是常用方法：通过多轮匿名咨询，让专家对参数评分，每轮反馈统计结果，最终达成共识。例如，评估纳米银的“肺沉积率”时，第一轮专家估计值在10%-50%，第二轮缩小至20%-40%，第三轮达成均值30%、标准差5%的共识——这种收敛区间可作为参数输入模型。

专家elicitation（启发法）则通过结构化访谈，让专家描述参数的“最佳估计值”“最低/最高可能值”及概率。例如，评估工业化学品的“职业暴露极限（OEL）”时，专家可能给出：最佳估计0.1 mg/m³，95%置信区间0.05-0.2 mg/m³——这种信息可直接用于不确定性分析。

专家判断法的关键是透明性与客观性：需记录专家的推理过程（如“纳米银粒径小导致肺沉积率高”），且专家团队需涵盖多领域（毒理、暴露科学、统计），减少单一领域偏见。

情景分析：探索极端场景下的不确定性边界

情景分析是“边界型”方法，通过设定“极端但合理”的场景，探索结果的“最坏”与“最佳”情况，为决策提供边界参考。

常见情景包括“合理最大暴露（RME）”（如最长接触时间、最高浓度）、“典型场景”（人群平均情况）、“事故场景”（如储罐泄漏）。例如，评估石化厂大气暴露时，设定三个情景：典型场景（正常排放、通风良好）、RME场景（非正常排放5倍浓度、通风不良）、事故场景（泄漏100倍浓度）。

情景的合理性是核心：需基于实证数据，而非随意假设。例如，事故场景的泄漏浓度需参考同类企业的事故记录（如某石化厂2018年泄漏浓度为正常120倍），而非主观设定1000倍——不合理的情景会让结果失去价值。

以农药家庭使用风险为例，情景分析可能显示：典型场景EDI为0.0001 mg/kg·d（风险1×10⁻⁶），RME场景为0.001 mg/kg·d（风险1×10⁻⁵），事故场景为0.1 mg/kg·d（风险1×10⁻³）——这些结果能指导管理者制定针对性措施（如加强储罐安全设计）。

区间估计法：直接量化不确定范围

区间估计法是最直观的方法，通过统计学计算参数或结果的“置信区间”或“预测区间”，直接描述不确定性范围。

参数的区间估计针对毒理学或暴露参数（如NOAEL、BMDL）。例如，用大鼠亚慢性毒性数据计算NOAEL时，若3个剂量组（0、1、10 mg/kg·d）的反应率为0%、5%、50%，通过统计学方法可得到95%置信区间0.5-2 mg/kg·d——这说明“真实NOAEL有95%的可能在该区间内”。

结果的区间估计针对最终输出（如风险值、EDI）。例如，评估重金属终身癌症风险时，模型输出点估计为1×10⁻⁵，95%预测区间为5×10⁻⁶-2×10⁻⁵——这意味着“真实风险有95%的可能在此范围内”。

区间估计的关键是选择合适的统计方法：对于非正态分布（如饮食摄入量的对数正态分布），需用bootstrap法（自助法）计算区间——这种方法能更准确捕捉尾部特征。例如，儿童土壤摄入量服从对数正态分布，用bootstrap法得到95%置信区间50-200 mg/d，更符合实际暴露特征。

区间估计法的优势是直观：区间越窄，不确定性越小；反之越大。例如，某化学物质RfD区间为0.01-0.1 mg/kg·d，说明不确定性大；若区间为0.05-0.06 mg/kg·d，说明不确定性小。