毒理学风险评估中模型选择的常见问题及解决方法

毒理学风险评估是连接毒物特性与人群健康保护的核心技术环节，其结果直接影响环境标准制定、化学品管理等决策。而模型选择作为评估的“引擎”，一旦出现偏差，可能导致过度保护（增加企业合规成本）或保护不足（威胁公众健康）。实践中，模型选择常因场景适配性差、数据局限、机制关联缺失等问题陷入困境，厘清这些常见问题并提出针对性解决方法，是提升评估科学性的关键。

模型适用性与暴露场景的错位

部分评估人员常因对暴露场景的特征分析不足，选择与实际暴露条件不匹配的模型。例如，某化工园区周边土壤中的重金属镉，主要暴露途径是儿童经口摄入（长期、低剂量），但若误用针对急性吸入暴露的啮齿动物模型，会因暴露途径（经口vs吸入）、频率（长期vs单次）的差异，导致评估结果偏离真实风险——急性模型的高剂量设计会高估短期暴露风险，却忽略镉的慢性蓄积毒性。

这类问题的核心是模型“设计目的”与“应用场景”的脱节。解决的关键第一步是开展“暴露场景特征化”：通过暴露矩阵明确四个核心要素——暴露途径（经口、吸入、皮肤接触）、暴露频率（每日、每周）、暴露持续时间（短期、长期）、暴露人群（儿童、孕妇、职业人群）。例如，针对长期低剂量的环境暴露，应选择能模拟毒物在体内蓄积的生理药代动力学（PBPK）模型，而非用于急性毒性评估的LD50模型；针对职业人群的短期高剂量吸入暴露，则更适合用急性吸入毒性模型结合暴露时间调整因子（如8小时时间加权平均浓度）。

数据局限性引发的模型输入偏差

毒理学数据的缺失或质量参差不齐是模型选择的常见障碍。例如，评估某新型农药的饮用水风险时，若缺少亚慢性经口毒性数据，部分人员会直接用急性毒性数据外推，通过乘以“急性到亚慢性”的默认系数（如10）来估算亚慢性NOAEL（无可见有害作用水平）。但这种外推会因毒物的累积毒性特征（如某些农药具有延迟毒性）导致结果偏倚——急性数据无法反映毒物在体内的长期累积效应。

解决数据局限性的核心是“数据整合与填补”。其一，采用定量构效关系（QSAR）模型预测缺失数据：例如，若缺少某化学物的鱼类急性毒性数据，可通过其分子结构（如logP值、官能团）预测EC50；其二，整合多源数据：将动物实验数据与流行病学调查数据结合，比如用动物的TK数据（毒物在体内的动力学）补充人类暴露的TD数据（毒性效应）——例如，用大鼠的肝脏代谢酶活性数据，结合人类肝脏 microsome（微粒体）实验数据，估算人类的代谢清除率；其三，开展不确定性分析：通过敏感性分析识别对模型结果影响最大的数据缺口（如某化学物的代谢半衰期数据缺失），并在评估报告中明确标注该缺口的影响程度（如“结果的不确定性范围为2-10倍”），让决策方了解结果的可靠度。

毒代动力学与毒效动力学关联的忽略

传统模型常将毒代动力学（TK，研究毒物在体内的吸收、分布、代谢、排泄）与毒效动力学（TD，研究毒物与靶器官的相互作用及效应）分开处理，导致无法准确模拟“代谢活化型”毒物的风险。例如，苯并芘本身毒性较低，但经肝脏细胞色素P450酶代谢后生成的苯并芘二醇环氧化物（BPDE）是强致癌物。若仅用TK模型模拟苯并芘的血药浓度，或仅用TD模型模拟BPDE的致癌效应，都会忽略“代谢转化”这一关键环节——模型会低估苯并芘的实际风险，因为真正的毒性来自代谢产物。

解决这一问题的关键是采用“PK/PD联合模型”：将TK的“体内过程”与TD的“效应机制”整合。例如，在苯并芘的风险评估中，联合模型会先模拟苯并芘在体内的代谢过程（包括CYP1A1酶的活性参数），计算BPDE的生成速率和浓度，再将BPDE的浓度与DNA加合物形成的动力学参数关联，最终预测致癌风险。这种模型能更真实地反映毒物的“暴露-代谢-效应”链，尤其适用于需要代谢活化或具有代谢解毒特征的化学物（如乙醇的代谢产物乙醛更毒，可卡因的代谢产物苯甲酰爱康宁毒性更低）。

过度依赖默认参数的经验主义陷阱

许多评估人员习惯使用“默认参数”（如默认的种间差异系数10、种内差异系数10，合计安全系数100），而忽略化学物的特异性。例如，某化学物在人类体内的代谢速率是大鼠的5倍（即种间差异更小），若仍用默认的种间系数10，会导致安全系数过于保守——评估结果偏严，增加企业的合规成本；反之，若某化学物在人类体内的代谢速率更慢（如儿童的代谢酶活性较低），默认系数可能导致保护不足——例如，儿童对氯霉素的代谢能力弱，默认安全系数会低估其血液毒性风险。

突破经验主义的核心是“参数的个性化调整”。其一，基于化学物的特异性数据修正参数：例如，用该化学物的种间代谢清除率比值（人类/大鼠）代替默认的10，若比值为5，则种间系数调整为5；其二，采用概率性参数分布代替点估计：例如，用蒙特卡洛模拟（Monte Carlo）处理参数的变异性（如人群中代谢酶活性的正态分布），生成风险的概率分布（如“95%置信水平下的超额癌症风险为1×10^-5”），而非单一的点值结果。这种方法能更真实地反映人群的个体差异，避免“一刀切”的默认参数带来的误差。

模型验证与更新机制的缺失

模型建好后“一用到底”是常见的误区。例如，某地区的PM2.5健康风险模型用的是2010年的动物肺损伤数据，而2020年发表的人类流行病学研究显示，PM2.5中的多环芳烃成分对心血管系统的影响更大——原模型未考虑心血管效应的参数，导致对心血管疾病风险的预测偏低，无法为当地心血管疾病防控提供准确依据。

解决这一问题的关键是“建立闭环的验证与更新流程”。其一，用独立数据集验证模型：例如，收集某城市的PM2.5监测数据（暴露水平）与心血管疾病发病率数据（效应），将模型预测的风险值与实际发病率对比，若误差超过20%，则调整模型的效应参数（如PM2.5浓度与心血管疾病的剂量反应系数）；其二，建立定期更新机制：例如，每年审查一次新发表的毒理学、流行病学和暴露监测数据，若有新的关键数据（如某化学物的新代谢途径），则修正模型的结构或参数。例如，某农药的原模型未考虑其在土壤中的降解产物（如甲拌磷的降解产物甲拌磷砜毒性更强），新研究发现该降解产物的暴露贡献占比达30%，则需将降解产物的动力学参数加入模型。