如何正确理解透皮吸收测试中的透皮速率概念

透皮吸收测试是外用制剂（如贴剂、软膏、凝胶）研发的核心环节，透皮速率（Transdermal Flux）则是评估制剂“能否稳定递药”的关键指标。然而实际工作中，不少研究者常陷入误区——或混淆“某一刻的速率”与“持续稳定的速率”，或片面追求“高透率”而忽略安全性，或误将体外数据直接等同于体内效果。正确理解透皮速率，需要从定义、动态特征、有效边界、影响因素及方法学逻辑等维度系统拆解，才能为制剂优化提供可靠依据。

透皮速率的基本定义：单位时间·面积的“扩散能力”

透皮速率的核心是“单位时间内通过单位面积皮肤的药物量”，数学表达式为J = dm/(dt·A)——其中dm是通过皮肤的药物总量（μg或mg），dt是时间（h），A是皮肤有效接触面积（cm²）。比如某布洛芬凝胶24小时内通过1cm²人皮肤的药物量是12μg，其透皮速率即为0.5μg/(h·cm²)。

这个定义的关键是“标准化”：排除了皮肤面积、时间的干扰，让不同制剂、不同实验条件的结果具有可比性。比如不能直接比较“10μg药物通过2cm²皮肤”与“5μg药物通过1cm²皮肤”——前者的透皮速率是5μg/(h·cm²)，后者也是5μg/(h·cm²)，两者的实际扩散能力相同。

从扩散原理看，透皮速率遵循Fick’s第一定律：J = -D·(dc/dx)，其中D是药物的扩散系数（反映药物穿透皮肤的能力），dc/dx是皮肤内外的浓度梯度（反映药物扩散的动力）。这意味着，透皮速率不是“药物穿透皮肤的能力”的单一体现，而是“药物自身扩散能力”与“浓度差动力”共同作用的结果。

瞬时速率与稳态速率：别把“某一刻”当“持续值”

透皮过程是动态变化的，因此透皮速率分为“瞬时速率”（某一时刻的速率，如给药后1小时）与“稳态速率”（Jss，药物通过皮肤的速率恒定的状态）。稳态速率的形成需要两个条件：供给相（制剂侧）的药物释放速率与皮肤的扩散速率平衡，接收相（模拟体内循环的溶液）中的药物浓度线性增长。

稳态速率是透皮测试中最有价值的指标——外用制剂的核心需求是“持续、稳定”递药。比如尼古丁贴剂的研发中，Jss需维持在15-21mg/24h，才能让血药浓度稳定在0.03-0.05ng/mL（戒烟的有效范围）。如果误将“给药后2小时的高瞬时速率”当作稳态速率，会高估制剂的持续能力，导致临床中血药浓度先骤升后骤降，引发恶心、头晕等不良反应。

判断稳态的方法是绘制“接收相药物量-时间曲线”：当曲线进入线性增长阶段，斜率即为Jss。如果曲线始终没有线性段，说明制剂未达稳态——可能是供给相药物释放太慢（如软膏的基质太稠），或皮肤屏障太强（如老年人的皮肤角质层更厚）。

透皮速率的“有效区间”：不是越高越好

很多人认为“透皮速率越高，制剂效果越好”，但实际上，透皮速率需落在“治疗窗对应的有效区间”内——既能让药物进入体循环后达到有效血药浓度，又不超过中毒阈值。

比如硝酸甘油贴剂用于心绞痛治疗，其Jss需维持在0.5-1.5mg/24h：低于0.5mg无法扩张冠状动脉，高于1.5mg会导致低血压、头痛。如果为了追求高透率加入过量促渗剂（如10%氮酮），会破坏皮肤角质层的脂质结构，导致药物“暴释”——血药浓度骤升至2ng/mL以上，引发严重低血压。

有效区间还需考虑皮肤耐受性。比如水杨酸软膏的透皮速率若过高（如超过10μg/(h·cm²)），会导致角质层过度剥脱，出现皮肤红肿、脱屑；而速率过低（如低于2μg/(h·cm²)），则无法改善痤疮。因此，水杨酸软膏的透皮速率需控制在3-8μg/(h·cm²)，才能在“有效去角质”与“皮肤安全”间平衡。

影响透皮速率的3个关键变量：制剂、皮肤与环境

透皮速率受多种因素共同影响，其中最核心的是制剂、皮肤模型与实验环境。

制剂因素中，剂型与促渗剂是关键。储库型贴剂（如芬太尼贴剂）通过聚合物膜控制药物释放，Jss更稳定（CV值<10%）；软膏的透皮速率则受基质亲脂性影响——凡士林（亲脂性）能增加脂溶性药物（如可的松）的透皮速率2-3倍，而水性基质（如聚乙二醇）更适合水溶性药物（如维生素B12）。促渗剂的浓度需严格控制：氮酮（Azone）0.5%能增加透皮速率2倍，5%能增加5倍，但10%会导致皮肤TEWL（经皮水分丢失）升高40%，出现红斑；薄荷醇5%能通过扩张毛细血管增加血流，间接提高透皮速率30%，但10%会引发皮肤发凉、瘙痒。

皮肤模型的选择直接影响结果。离体人皮肤是“金标准”，但其来源有限且个体差异大（老年人皮肤的透皮速率比年轻人高15%）；大鼠皮肤常作为替代，但角质层厚度仅为人的1/3，透皮速率是人体的2-3倍，需乘以0.4的校正系数；人工皮肤（如EpiDerm）由人角质形成细胞培养而成， reproducibility 好（CV值<8%），但缺乏真皮层的血流与代谢功能，无法模拟药物在体内的完整过程，适用于促渗剂筛选而非最终评价。

实验环境中，接收液的“漏槽条件”是关键——药物在接收液中的溶解度需远大于透皮量（至少3倍），否则药物会在接收液中饱和，阻碍扩散。比如测定脂溶性药物雌二醇时，接收液需加30%乙醇（雌二醇在纯水中溶解度0.03mg/L，30%乙醇中为1.2mg/L）；若用纯水，测得的Jss会比实际低50%以上。搅拌速度需维持200-300rpm，消除接收液中的浓度梯度——若搅拌太慢（50rpm），底部药物浓度高于上层，Jss会偏低30%。温度需严格32℃（皮肤表面温度）：37℃会让角质层脂质流动性增加，透皮速率升高2倍；25℃则会降低脂质流动性，速率下降40%。

方法学误区：别让“操作误差”误导结果

透皮速率的测定容易陷入方法学误区，导致结果不可靠，常见问题包括：

1、忽略皮肤完整性：皮肤的屏障功能依赖角质层的完整——如果皮肤有划痕或破损，透皮速率会升高10倍以上。实验前需用TEWL测试（正常TEWL<10g/(m²·h)）或亚甲蓝染色检查：若TEWL>20g/(m²·h)或亚甲蓝渗透，说明皮肤破损，需更换。

2、接收液未及时更换：当接收液中的药物浓度接近饱和时，需及时更换以维持漏槽条件。比如测定高透率药物利多卡因凝胶时，每2小时需更换一次接收液——若8小时不换，接收液中的利多卡因浓度会从0.1mg/L升至1.2mg/L（接近溶解度1.5mg/L），Jss会偏低40%。

3、皮肤保存不当：离体皮肤需-80℃冻存，冻融次数不超过2次。冻存3个月的皮肤，角质层脂质结构会破坏，透皮速率比新鲜皮肤高30%；冻融3次的皮肤，速率会高50%以上。

4、供给相浓度不足：供给相的药物浓度需高于皮肤的饱和浓度（至少5倍），以维持浓度梯度。比如研究某药物的透皮性能时，供给相浓度若为皮肤溶解度的2倍，药物扩散的动力不足，无法达到稳态速率。

透皮速率与生物利用度：体外数据≠体内效果

透皮速率是体外指标，生物利用度（F）是体内指标（药物进入体循环的比例），两者有关联但不等同。

首先，皮肤代谢会“消耗”药物。皮肤中含有酯酶、细胞色素P450等酶——比如丙酸氯倍他索软膏中的丙酸酯基团会被皮肤酯酶水解为氯倍他索，即使透皮速率高，进入体循环的活性药物可能仅为透皮量的60%。

其次，皮肤血流影响吸收。药物通过皮肤后，需通过真皮层的毛细血管进入体循环——胸部皮肤的血流是腿部的2倍，因此同一种尼古丁贴剂贴在胸部的生物利用度（25%）比腿部（15%）高，即使透皮速率相同。

此外，蛋白结合率也会干扰关联。比如华法林的血浆蛋白结合率高达99%，即使透皮速率高，游离药物浓度（具有药理活性）仅为1%，生物利用度可能不高。