透皮吸收测试中 Franz 扩散池法与流通池法的实验数据对比

透皮吸收测试是经皮给药系统研发的核心环节，直接影响处方设计、有效性评估与临床转化。Franz扩散池法与流通池法作为两类经典测试方法，前者以静态、操作简便著称，后者以动态、模拟体内环境为优势，但二者在实验原理、数据表现与应用场景上存在显著差异。系统对比两种方法的实验数据特征，能为研究人员选择适配的测试方案提供依据，避免因方法选择不当导致的研发偏差。

装置结构与原理的本质差异

Franz扩散池法的核心是“静态封闭体系”：装置由供给池（放药物制剂）、接受池（装等温接受液）和固定夹组成，皮肤样本夹在两池间，扩散面积由装置内径严格控制（通常0.6-1.5cm²）。接受池里的搅拌子恒定旋转，保证液体内浓度均匀，但整个体系没有液体交换，属于“单室静态扩散”。这种结构的好处是扩散面积稳定，操作时不用调液体流动，适合标准化测试。

流通池法则是“动态开放体系”：包含供给池、流通式接受池、蠕动泵和恒温循环系统。接受液通过蠕动泵持续流过接受池，接触皮肤后从出口流出，研究人员能在不同时间点收集流出液分析。流通池的关键设计是“动态替换接受液”，模拟体内血液对药物的循环清除，更接近生理状态下的透皮吸收环境。

从原理看，Franz法靠“浓度梯度驱动的被动扩散”，接受池里药物浓度随时间升高，最后可能饱和；流通池法通过“持续稀释接受液”维持稳定浓度梯度（即“sink条件”），避免了药物在皮肤-接受液界面积累导致的扩散速率下降（浓度极化）。这种原理差异直接让两类方法的实验数据有不同特点。

实验操作参数对数据的影响差异

接受液体积是影响数据的关键参数之一。Franz法里，接受液体积通常3-10ml（按池体大小调），体积越小，药物浓度上升越快，越容易触发浓度极化。比如测布洛芬凝胶时，5ml接受液组24小时透皮量42μg/cm²，10ml组58μg/cm²，差值来自体积对饱和时间的延迟。

流通池法的接受液体积没严格限制，但“流速”是核心变量。流速太低（比如<2ml/h）会让接受液在池里滞留，局部浓度升高；流速太高（比如>10ml/h）可能破坏皮肤屏障，数据偏高。研究显示，流速设为5ml/h时，尼古丁贴剂的透皮速率重复性最好（RSD<5%），流速1ml/h时RSD到12%，15ml/h时透皮量比5ml/h组高30%，明显不准。

搅拌速度对Franz法影响更明显：搅拌子转速从200rpm升到600rpm，水杨酸乳膏的透皮速率从1.2μg/cm²·h涨到2.1μg/cm²·h，因为更高转速降低了接受液边界层厚度，加速扩散。但流通池法里，搅拌速度的影响被流动液的剪切力替代，只要流速稳定，搅拌对数据干扰很小。

温度控制上，两者都要维持32℃（模拟皮肤表面温度），但流通池的动态液流容易导致温度波动。比如循环水浴温度偏差1℃时，流通池接受液温度可能波动0.5℃，Franz法的静态接受液温度偏差只有0.1℃，所以Franz法在热敏性药物（比如热敏多肽）测试中，数据更稳定。

药物溶解度与释放行为的测试差异

对低溶解度药物（比如维生素A酸，水中溶解度<1μg/ml），Franz法的问题更突出。因为接受液体积小又没交换，药物容易在接受池里饱和，导致扩散速率骤降。比如测维生素A酸乳膏时，Franz法24小时透皮量只有12μg/cm²，12小时后扩散速率几乎为零（因为接受液饱和）；流通池法通过持续流动维持sink条件，24小时透皮量达28μg/cm²，且24小时内扩散速率保持线性（0.8μg/cm²·h）。

高溶解度药物（比如利多卡因，水中溶解度>50mg/ml）测试中，Franz法表现更稳定。因为药物不容易在接受液里饱和，浓度梯度能持续驱动扩散，数据重复性好（RSD<4%）。而流通池法因为流动液稀释，要增加采样频率（比如每1小时采一次）才能捕捉浓度变化，操作更麻烦。

控释制剂（比如尼古丁透皮贴剂）测试中，两类方法的差异最能体现“动态模拟”的价值。Franz法的静态环境会让贴剂里的药物快速释放到接受液，2小时内透皮量达总剂量30%；流通池法的动态环境模拟体内缓慢清除，2小时透皮量只有15%，更接近临床贴剂的“恒速释放”特征。这种差异直接影响制剂有效性评估：如果用Franz法数据指导贴剂设计，可能导致药物释放太快，体内血药浓度波动。

皮肤样本兼容性的测试差异

皮肤样本的厚度和完整性对两类方法的影响不同。Franz法适合薄皮肤样本（比如大鼠背部皮肤，厚度约0.1mm）：装置的固定夹能紧密贴合薄皮肤，避免边缘泄漏，扩散面积控制精准（误差<2%）。厚皮肤样本（比如猪耳皮肤，厚度约0.5mm）在Franz法中容易出现“边缘效应”——皮肤边缘因夹持压力不均导致药物泄漏，数据偏差能到15%以上。

流通池法对厚皮肤样本更友好：流动的接受液能均匀覆盖皮肤表面，避免局部干燥或压力不均，即使是1mm厚的人尸体皮肤，也能保持稳定扩散速率。比如测人皮肤的氢化可的松乳膏透皮量时，流通池法RSD是6%，Franz法是12%，差异来自厚皮肤在静态体系中的边缘泄漏。

皮肤屏障受损的情况（比如烧伤皮肤、去角质皮肤）下，两类方法的响应不同。Franz法里，皮肤破损会让药物快速扩散，接受池浓度1小时内骤升，数据呈“突变”；流通池法的动态稀释会让浓度变化更平缓（比如破损皮肤透皮速率1.2μg/cm²·h，未破损0.3μg/cm²·h），更容易区分不同损伤程度的皮肤屏障功能。

数据准确性与稳定性的对比

Franz法的核心优势是“数据重复性高”。因为操作参数（比如扩散面积、搅拌速度、接受液体积）容易标准化，不同实验室结果差异小。比如国际透皮研究协会（ITR）的能力测试中，Franz法测咖啡因乳膏透皮量，实验室间RSD5.2%；流通池法RSD11.8%，主要因为流速和采样时间点的控制差异。

但Franz法的“准确性”受静态体系限制。比如测控释贴剂时，Franz法的透皮速率通常比体内实验高20%-30%，因为静态环境模拟不了体内药物清除。流通池法的动态体系更接近体内，透皮速率数据和人体药代动力学（PK）数据的相关性更高（尼古丁贴剂为例，流通池法r=0.89，Franz法r=0.65）。

流通池法另一个优势是“能捕捉动态变化”。比如测中药复方乳膏（含多种成分）时，Franz法只能得到总药物累积透皮量，流通池法通过不同时间点采样，能分析各成分的扩散速率差异（比如丹参酮ⅡA0.5μg/cm²·h，红花苷0.3μg/cm²·h），给复方制剂配伍研究提供更详细的数据。

应用场景的适配性对比

Franz法“操作简便、成本低”，是“前期处方筛选”的首选。比如乳膏基质优化时，研究人员可以同时用10个Franz扩散池测不同基质（凡士林、卡波姆、泊洛沙姆）的透皮量，24小时内就能得到各基质的扩散速率排名，快速选出最优基质。

流通池法“动态模拟”适合“临床前有效性评估”。比如处方优化完成后，要预测制剂体内吸收行为时，流通池法的动态数据能更准确反映体内血药浓度曲线。比如某公司的利多卡因透皮贴剂，Franz法24小时透皮量80μg/cm²，流通池法65μg/cm²，后续人体PK研究显示体内吸收量62μg/cm²，流通池法预测误差只有5%，远低于Franz法的29%。

特殊制剂（比如微针贴剂、离子导入制剂）测试中，流通池法优势更明显。微针贴剂通过物理穿刺破坏皮肤屏障，药物扩散速率快且波动大，流通池的动态体系能及时稀释接受液，避免浓度骤升导致数据失真；离子导入制剂靠电场驱动药物扩散，流通池的恒温循环系统能维持电场稳定，测试数据更可靠。