化学药物透皮吸收测试的国际标准（OECD）与国内标准对比分析

化学药物透皮吸收测试是经皮给药制剂研发与注册的核心环节，其结果直接关联药物的有效性、安全性及临床外推的可靠性。OECD（经济合作与发展组织）发布的《经皮吸收测试指南》（TG 428）作为国际通用标准，为全球药企提供了灵活且科学的框架；而国内则以《中国药典》（2020版）、《化学药物经皮吸收试验技术指导原则》（2019年）为核心，更强调“生理相关性”与“监管严谨性”。对比两者在模型选择、介质要求、皮肤处理等维度的差异，既能帮助企业满足国内外双报需求，也能明确不同监管体系对“数据可靠性”的核心判断逻辑。

测试模型选择：离体皮肤与替代模型的应用边界

OECD TG 428对测试模型的规定较为灵活，允许使用离体人皮肤、动物皮肤（大鼠、猪、家兔等）或人工替代模型（如聚碳酸酯膜），但明确“离体皮肤为首选”——因能模拟真实皮肤的屏障功能，替代模型仅适用于药物溶解度高、渗透性低的初步筛选。例如，脂溶性药物的OECD测试中，猪皮肤因重复性好常被优先选择，大鼠皮肤也可接受。

国内标准更侧重“模型与人体的相关性”。《中国药典》2020版明确“离体人皮肤为最佳模型”，动物皮肤仅作为替代（需提供“动物与人体皮肤渗透性的相关性数据”）；人工替代模型的应用范围极窄，仅允许用于“透皮机制研究”，不可作为注册申报的关键数据。例如，某企业用大鼠皮肤做软膏剂测试，按国内标准需补充“大鼠与猪皮肤的渗透性对比”，否则可能因“模型相关性不足”被要求补做实验。

这种差异源于国内对“结果外推至人体”的谨慎——更倾向于用最接近人体的模型减少误差，避免因模型选择不当导致的临床结果偏差。

接收介质组成：溶解度与生理兼容性的平衡

接收介质需模拟体内环境，确保药物渗透后稳定且可检测。OECD TG 428要求介质pH为7.2-7.4（生理范围），常用磷酸盐缓冲液（PBS）；若药物溶解度低，可加少量有机溶剂（如乙醇≤10%），但需验证“有机溶剂不破坏皮肤屏障”（如电阻值无显著下降）。

国内标准对“生理兼容性”要求更严。《化学药物经皮吸收指导原则》规定，“优先选择不含有机溶剂的介质”；若需添加，仅允许用乙醇或丙二醇，且浓度≤5%，同时要求“有机溶剂种类与制剂一致”。例如，某制剂用丙二醇作为溶剂，接收介质中丙二醇浓度需与制剂相同且≤5%，否则可能因“介质与体内环境差异大”被质疑。

这种差异的核心是“皮肤完整性保护”——国内更担心有机溶剂过量破坏角质层，导致透皮速率虚高；OECD则通过“验证要求”平衡溶解度与屏障功能。

皮肤样本管理：来源合法性与处理规范

OECD允许人皮肤（捐献）、动物皮肤（大鼠、猪等），要求说明来源、性别、年龄，处理时去除皮下脂肪（保留≤1mm）。国内对人皮肤的“合法性要求更严”：需来自合法捐献（提供知情同意书、医疗机构资质），动物皮肤优先选猪（因皮肤结构接近人），家兔或大鼠需补充“与猪皮肤的结构对比”。

处理规范上，国内更注重消毒——《中国药典》要求用0.5%碘伏擦拭皮肤（避免接触角质层），OECD仅需生理盐水冲洗。例如，未消毒的皮肤样本在32℃培养24小时后，可能因微生物繁殖导致介质浑浊，无法检测药物浓度。

这种差异源于国内对“样本污染”的担忧——微生物或杂质可能干扰药物检测，影响结果准确性。

实验条件控制：温度与搅拌速率的精度

OECD规定实验温度32±1℃（模拟皮肤表面温度），搅拌速率50-200rpm；国内标准要求温度波动≤±0.5℃，搅拌速率100-150rpm。某机构研究显示，温度波动超0.5℃时，猪皮肤透皮速率变异系数（CV）从5%升至15%；搅拌速率超150rpm时，皮肤电阻值下降20%（屏障受损）。

国内通过缩小范围减少误差——例如，某企业按OECD用180rpm搅拌，CV为8%（符合OECD要求），但按国内标准需调整至120rpm，使CV降至5%以内。

透皮速率计算：线性阶段的严格判定

稳态通量（Jss）是透皮速率的核心指标，OECD要求线性阶段至少3个时间点，R²≥0.95；国内要求至少4个时间点，R²≥0.99。例如，某药物6-12小时呈线性（3个点，R²=0.97），按OECD可接受，但按国内标准需延长至16小时（4个点），或调整处方使线性阶段提前。

国内还要求“扣除空白皮肤的渗透量”——空白皮肤可能因表皮脂质流失导致少量药物渗透，扣除后的数据更真实。

皮肤完整性评估：多维度验证

OECD用TEWL（≤10g/m²/h）或电阻值（≥5kΩ/cm²）评估皮肤完整性；国内除上述指标外，需补充组织学检查（HE染色观察角质层、表皮层完整性）。例如，某皮肤样本电阻值符合要求（6kΩ/cm²），但HE染色显示角质层裂纹，国内会判定“完整性受损”，数据无效；OECD可能仅因电阻值认可数据。

这种差异源于国内对“隐性损伤”的关注——有些损伤（如角质层裂纹）不影响电阻值，但会长期影响透皮速率，需通过组织学检查验证。

数据报告：可追溯性的详细要求

OECD要求报告模型、皮肤来源、介质组成、实验条件、透皮速率、完整性数据、重复性（≥3次平行）；国内还需报告“皮肤预处理步骤（消毒、去脂肪）、药物在介质中的稳定性（24小时浓度变化）、仪器校准记录”。

例如，国内报告未提及“碘伏浓度”，会被要求补充——因碘伏浓度过高可能损伤角质层；未提供“药物稳定性数据”，无法证明“实验期间药物未分解”，数据可靠性存疑。

这种差异源于国内对“实验过程可追溯性”的重视——通过详细报告还原每一步，减少数据造假的可能。