进行稳定性试验时需要考察的关键质量属性有哪些项目

稳定性试验是药品质量控制的核心环节，旨在考察药品在储存、运输及使用过程中，质量随时间、温度、湿度等条件的变化规律。关键质量属性（CQA）是指直接影响药品安全性、有效性及质量一致性的属性，是稳定性试验的重点考察对象。本文结合《中国药典》及ICH指导原则，详细梳理稳定性试验中需关注的核心CQA项目，为药品研发与质量控制提供实操参考。

含量与有关物质：有效性与安全性的核心指标

含量是药品有效性的核心指标，直接反映活性 pharmaceutical ingredient（API）的实际量。例如，某片剂API标识量为100mg，稳定性试验中需用HPLC等专属性方法定期测定，确保含量维持在98.0%-102.0%的合格范围内——若含量降至95%以下，可能导致疗效不足；若超过105%，则可能增加不良反应风险。

有关物质是影响安全性的关键因素，包括工艺杂质（如合成中间体）与降解杂质（如API储存中水解、氧化产物）。稳定性试验的核心是追踪降解杂质的变化：以阿司匹林为例，其在潮湿环境中水解生成水杨酸，后者不仅降低疗效，还可能引起胃肠道刺激，因此需用梯度洗脱HPLC法测定水杨酸含量，控制其不超过0.1%（ICH Q3A规定的鉴定阈值）。

有关物质的测定需满足“专属性”要求——方法需能分离所有已知与未知杂质，避免假阳性或假阴性结果。例如，头孢菌素类抗生素的降解产物复杂，需采用二极管阵列检测器（DAD）验证杂质峰的纯度，确保结果可靠。

此外，需关注“总杂质”的变化：总杂质是所有单个杂质的总和，若稳定性试验中总杂质从0.5%升至1.5%，即使单个杂质未超标，也需分析原因（如包装密封性下降），避免潜在风险。

崩解时限与溶出度：制剂释放行为的关键参数

崩解时限是片剂、胶囊等固体制剂的“第一道关卡”——若崩解过慢（如普通片超过15分钟），API无法及时释放，会降低生物利用度。例如，包衣片的包衣层若因储存温度过高发生“老化”，会导致崩解时限从最初的10分钟延长至25分钟，需通过稳定性试验提前发现。

溶出度是反映API释放速率的核心指标，直接关联生物利用度。例如，硝苯地平控释片的溶出度需符合“零级释放”特征（1小时释放10%-30%，6小时释放50%-70%），若稳定性试验中6个月后溶出度降至40%（6小时），说明控释膜的通透性发生变化，需调整处方或包装。

溶出度的测定需模拟体内环境：介质选择（如pH 1.2盐酸溶液、pH 6.8磷酸盐缓冲液）需符合API的溶解度特征，转速（如50rpm、100rpm）需反映制剂的释放机制（如崩解型 vs 骨架型）。例如，难溶性API的溶出度试验需采用“桨法+表面活性剂（如0.5%十二烷基硫酸钠）”，确保结果能反映体内行为。

需注意“溶出曲线的相似性”：稳定性试验中，若6个月后的溶出曲线与初始曲线的相似因子（f2）小于50，说明释放行为发生显著变化，需进一步研究其对生物利用度的影响。

水分与干燥失重：物理稳定性的重要保障

水分是影响药品物理与化学稳定性的关键因素——吸湿性强的API（如乳糖、盐酸氨溴索）若水分增加，会导致结块、潮解，甚至引发化学降解（如β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环水解）。例如，氨苄西林胶囊的水分限度为≤1.5%，若稳定性试验中水分升至2.0%，会出现胶囊软化、API降解的现象。

干燥失重是测定药品中挥发性成分的总量（包括水分与有机溶剂残留），常用于原料药与干燥制剂（如冻干粉针）。例如，某冻干粉针的干燥失重限度为≤3.0%，若稳定性试验中干燥失重升至4.5%，说明冻干工艺存在缺陷（如升华不彻底），需优化冻干曲线。

水分的测定需选择合适的方法：卡尔费休滴定法是“金标准”，适用于大多数药品；对于含挥发性成分的药品（如乙醇溶液），需采用减压干燥法，避免挥发性成分流失导致结果偏差。

需关注“临界相对湿度（CRH）”：药品的CRH是指空气中相对湿度达到该值时，药品开始吸潮。例如，某API的CRH为75%，若储存环境湿度超过75%，水分会快速增加，因此稳定性试验中需控制湿度条件（如加速试验采用75% RH），模拟极端环境。

外观与性状：直观反映质量变化的“晴雨表”

外观与性状是最直观的质量指标，包括颜色、形状、澄清度、均一性等。例如，维生素C注射液若发生氧化，会从无色变为淡黄色，进一步降解为深黄色，此时即使含量仍在范围内，也需判定为不合格——颜色变化通常伴随降解产物增加。

固体制剂的外观变化需关注细节：片剂的“色斑”可能是API与辅料（如硬脂酸镁）发生化学反应；胶囊的“崩裂”可能是明胶壳吸潮变软后受压破裂；包衣片的“剥落”可能是包衣材料与片芯黏附力下降。

液体制剂的澄清度与乳析现象需重点考察：注射液若出现沉淀，可能是API溶解度下降（如pH变化）或降解产物析出；乳剂若发生“分层”，说明乳化剂失效，需重新评估处方稳定性。

外观检查需采用“对照法”：将供试品与初始样品对比，避免主观判断偏差。例如，颜色检查需在白色背景下，用自然光或标准光源（如D65光源）观察，确保结果一致。

pH值与渗透压：液体制剂的安全性与相容性指标

pH值是液体制剂（如注射液、滴眼液）的关键指标，直接影响API稳定性与人体耐受性。例如，青霉素G注射液的pH范围为5.0-7.0，若pH降至4.0，会导致β-内酰胺环水解，降低疗效；若pH升至8.0，会增加对血管的刺激性（如静脉炎）。

渗透压是注射液的安全性底线：等渗溶液（如0.9%氯化钠溶液）的渗透压约为285mOsm/kg，若渗透压低于200mOsm/kg，会导致红细胞破裂（溶血）；若高于350mOsm/kg，会引起组织脱水。例如，某葡萄糖注射液的渗透压若从290mOsm/kg升至360mOsm/kg，需调整葡萄糖浓度，避免临床风险。

pH值的测定需注意温度影响：pH计需在25℃±2℃下校准，因为温度变化会影响缓冲溶液的解离常数（pKa），导致结果偏差。例如，某注射液在30℃时pH为6.5，在25℃时可能降至6.3，需在标准温度下测定。

渗透压的测定常用“冰点下降法”：溶液的渗透压与冰点下降值成正比（ΔT=Kf×m，Kf为水的冰点下降常数，m为摩尔浓度）。例如，某注射液的冰点下降值为0.52℃，对应的渗透压为285mOsm/kg，符合等渗要求。

微生物限度与无菌性：生物安全性的底线要求

微生物限度是 non-sterile 制剂（如口服片剂、软膏）的生物安全性指标，包括细菌总数、霉菌和酵母菌总数及控制菌（如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌）。例如，口服片剂的细菌总数限度为≤1000cfu/g，若稳定性试验中细菌总数从50cfu/g升至1500cfu/g，说明包装密封性下降或防腐剂失效。

无菌性是 sterile 制剂（如注射液、植入剂）的“生死线”——任何微生物生长都可能导致严重感染（如败血症）。稳定性试验中，无菌检查需采用“薄膜过滤法”：将样品通过0.22μm滤膜，去除抑菌成分后，将滤膜接种至培养基中培养，确保无微生物生长。

需关注“防腐剂效力”：液体制剂（如滴眼液、糖浆）中的防腐剂（如羟苯乙酯）会随时间降解，导致效力下降。例如，某滴眼液的防腐剂含量从0.02%降至0.01%，稳定性试验中微生物限度可能从≤10cfu/mL升至100cfu/mL，需调整防腐剂浓度或更换更稳定的防腐剂。

微生物检查需避免“抑菌干扰”：含抑菌成分的药品（如抗生素软膏）需采用“中和法”（如加入卵磷脂中和季铵盐类防腐剂）或“稀释法”（将样品稀释至抑菌浓度以下），确保微生物能正常生长，结果准确。