原料药杂质分析需要符合的ICH指导原则具体条款有哪些要求

原料药杂质分析是保障药品质量与安全性的核心环节，ICH（国际人用药品注册技术协调会）通过一系列指导原则建立了全球统一的杂质控制框架。这些原则明确了杂质分类、鉴定阈值、定量要求、分析方法验证等关键内容，直接指导企业从研发到生产的全流程杂质管理。本文将逐一拆解原料药杂质分析需遵循的ICH具体条款要求，帮助行业从业者精准落实合规要求。

ICH Q3A(R2)：新原料药中的杂质分类与档案要求

ICH Q3A(R2)是原料药杂质分析的核心指导原则，其4.1节将杂质分为有机、无机、残留溶剂三类。有机杂质来自工艺或降解，是管控重点；无机杂质如重金属源于污染；残留溶剂是未去除的有机溶剂。

该指导原则4.2节要求建立“杂质档案”，记录杂质的名称、结构、来源及控制方法，并动态更新。例如，工艺scale-up时发现新杂质，需补充其结构确证数据；未知杂质需用光谱技术定性，无法鉴定则标注相对保留时间。

Q3A(R2)5.0节强调覆盖所有潜在杂质，包括稳定性研究中的降解杂质。如加速试验中出现新峰，需通过强制降解确认路径，并纳入杂质档案。

此外，杂质档案需与工艺文件关联，确保生产中能追溯杂质的控制措施（如某杂质通过结晶去除，需在工艺文件中明确结晶条件）。

ICH Q3A(R2)：杂质的鉴定与定量阈值要求

ICH Q3A(R2)5.1-5.2节规定了鉴定与定量阈值，基于每日最大剂量（MDD）计算。鉴定阈值为0.15%或1.5 mg/day（取严），定量阈值为0.10%或1.0 mg/day。

例如，MDD=500 mg时，某杂质含量0.2%（1.0 mg/day），超过鉴定阈值（0.15%即0.75 mg/day），需确证结构；若含量0.12%（0.6 mg/day），超过定量阈值，需建立定量方法并设限。

阈值需随MDD调整，如MDD从500 mg增至1000 mg，鉴定阈值仍为1.5 mg/day（对应0.15%），定量阈值仍为1.0 mg/day（对应0.10%）。

总有机杂质限度需≤1.0%，单个杂质限度需低于定量阈值或安全性限度，确保总限度不超限。

ICH Q3C(R8)：残留溶剂的分类与限度要求

ICH Q3C(R8)3.0节将残留溶剂分三类：Class 1（致癌物如苯）、Class 2（可能致癌物如乙腈）、Class 3（低毒如乙醇）。

4.0节要求Class 1避免使用，必需时控至极低限（如苯≤0.0002%）；Class 2按允许日暴露量（PDE）控制（如乙腈PDE=4.1 mg/day，对应MDD=1000 mg时≤0.041%）；Class 3限≤0.5%（除非PDE更低）。

企业需建立“溶剂清单”，记录使用步骤与去除方法（如二氯甲烷用旋转蒸发去除）。混合溶剂需考虑共沸，用顶空GC检测。

残留溶剂分析需用GC法，配备FID/ECD检测器，并符合Q2(R1)验证要求（如专属性、定量限）。

ICH Q2(R1)：杂质分析方法的验证参数要求

ICH Q2(R1)3.0节明确杂质分析需验证专属性、检测限（LOD）、定量限（LOQ）、线性、准确度、精密度六大参数。

专属性要求分离度≥1.5（如杂质与主成分峰分离）；LOD为信噪比3:1，LOQ为10:1且回收率≥80%；线性相关系数r≥0.995；准确度回收率90%-110%（低含量可放宽）；精密度相对标准偏差（RSD）≤5%（重复性）、≤10%（中间精密度）。

方法变更需重新验证，如更换色谱柱，需确认分离度与原方法一致。

验证报告需存档，作为质量标准的支持性数据，确保方法可靠。

ICH Q11：原料药开发中的杂质控制策略

ICH Q115.0-6.0节要求将杂质控制纳入工艺开发，通过风险评估识别来源（如起始物料杂质生成副产物），并设定关键工艺参数（CPP）。

例如，起始物料A含杂质A1，会生成杂质B，则需控A1≤0.1%，并加结晶步骤除B。

Q117.0节要求杂质限度基于安全性与工艺能力，如某杂质安全限≤2.0 mg/day，工艺能控≤0.2%（MDD=1000 mg），则标准设≤0.2%。

企业需定期做杂质趋势分析，识别变化（如某杂质从0.1%升至0.15%），及时调整工艺参数（如延长反应时间）。

ICH M7(R1)：遗传毒性杂质的评估与控制

ICH M7(R1)3.0节要求筛查遗传毒性杂质（GTIs），通过结构警示或Ames试验识别。

确认的GTIs用“毒理学关注阈值（TTC）”控制，每日暴露≤1.5 μg/day（MDD=1000 mg时≤0.0015%）。

若GTIs超TTC，需优化工艺（如加纯化步骤）或提供安全性数据。无法去除则每批检测，设严格限度（如≤0.001%）。

GTIs的分析方法需高灵敏度（如LC-MS/MS），确保能检测到低含量杂质。

ICH Q6A：质量标准中杂质项目的设定要求

ICH Q6A4.0节要求质量标准基于杂质档案制定，纳入所有超鉴定阈值的杂质。

例如，杂质档案中有三个超阈值杂质，需在标准中列名称、方法及限度；未知杂质标注相对保留时间与限（如≤0.1%）。

限度需合理可行，如工艺能控某杂质≤0.15%，安全限≤0.2%，则标准设≤0.15%。

杂质档案更新时同步更新标准，确保一致性（如稳定性研究发现新杂质，需纳入标准）。