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张忠涛综述王宇审校
提要：腹部手术后腹腔粘连的防治在外科中仍是一难题，本文着重对细胞因子和纤维蛋白溶解酶原激活物的作用与粘连形成的关系进行了讨论，并提出全身使用成纤维细胞和免疫活性细胞调节剂，纤维蛋白溶解剂以及应用屏障物质的效果和可能性。
关键词：腹腔粘连病理生理预防
虽然现代外科手术技术在不断发展和进步，但手术后腹腔粘连仍然是腹部手术后常见的并发症，有研究表明：在24年的时间内，接受腹部中、小手术的病人中的0.9%以及接受腹部大手术病人中的3.3%，因术后腹腔粘连造成肠梗阻而需再次手术治疗。严重的腹腔粘连常给再次手术造成极大的困难，且容易发生并发症。本文结合有关文献，就腹部手术后腹腔粘连形成的病理生理及其预防措施做一综述。
术后腹腔粘连的病理生理
【术后腹腔粘连的病理因素】造成术后腹腔粘连形成的病理因素是多方面的，主要有机械性损伤、组织缺血、外源性物质的植入以及腹膜炎。Buckman等认为：外源性物质的植入如滑石粉、布类脱落的纤维、缝线以及紧密的缝合造成局部腹膜组织缺血，将大大降低纤维蛋白溶解酶原激活物的活性，受损的局部腹膜组织失去了溶解纤维蛋白的能力。
任何累及腹膜的炎症过程均可造成盆腔粘连，包括盆腔炎性疾�。晃惭�，腹膜炎，子宫内膜炎。这是因为在炎症过程中细菌释放大量酶，造成腹膜损伤并产生大量炎性渗液。
近来许多研究试图解释细胞因子和纤维蛋白溶解酶原激活物的作用以及它们和粘连形成的关系。Heiononeu等证实：在输卵管炎患者的腹腔液中白三烯(LTB4)和前列腺素(PGE2)水平显著高于对照组。他们认为这些化学物质在腹腔粘连的形成过程中起重要作用。Thompson等研究了炎症和缺血对纤维蛋白溶解酶原激活物活性的影响。他们认为：纤维蛋白溶解酶原激活物活性的降低是炎症和缺血致粘连形成的重要原因。Vipond等也发现在正常腹膜对照组纤维蛋白溶解酶原激活抑制物I是不能测得的，而在炎性腹膜组可检测到，因此提出：炎症组织纤维蛋白溶解酶原激活抑制物I增加是造成纤维蛋白溶解酶原激活物活性降低的原因。Menzies等的动物实验证实：使用重组纤维蛋白溶解酶原激活物可以减少粘连的形成。
总之，机械性损伤、组织缺血、外源性物质的植人以及腹膜炎造成的腹膜表面损伤，导致纤维蛋白溶解酶原激活物活性受抑制，并增加LTB4和PGE2的产生，这些反应造成了腹腔粘连的形成。
【术后腹腔粘连形成的机制】正常生理情况下，腹膜间皮细胞纤维蛋白原的释放和纤维蛋白溶解作用之间存在着平衡关系，如果这种平衡关系遭到破坏，纤维蛋白原释放增加，大量纤维蛋白沉积和/或纤维蛋白溶解障碍将导致粘连的形成。任何造成浆膜损伤的因素都可促进间皮细胞释放纤维蛋白原。
纤维蛋白溶解作用是指在纤维蛋白溶解酶作用下纤维蛋白的肽键断裂、液化的过程。腹膜的纤维蛋白溶解作用是由巨噬细胞分泌的纤维蛋白溶解酶原激活物将腹膜间皮细胞释放的纤维蛋白溶解酶原转变成纤维蛋白溶解酶而启动的。如纤维蛋白溶解酶原激活物的活性受到限制，不能将纤维蛋白溶解酶原转变成纤维蛋白溶解酶，也就不能启动纤维蛋白溶解作用，这样就导致了大量的纤维蛋白沉积，在内脏表面之间形成网状结构，以后成纤维细胞不断侵入和增殖，最终形成永久的纤维结缔组织性粘连。
【术后腹腔粘连形成的病理过程】Milligan等在显微镜下观察了鼠腹部手术后腹腔粘连的形成过程。术后第一天形成粘连的内脏表面毛细血管扩张并出现着边现象(白细胞附着于血管壁)，同时大量多形核白细胞和纤维蛋白释放;术后第3、4天：巨噬细胞成为主要的炎性细胞，纤维蛋白开始消失;术后第5天：成纤维细胞和胶原束构成粘连;在术后2周至一个月的期间内，成纤维细胞和胶原束的量不断增加。
保持间皮的连续性是纤维蛋白吸收和防止粘连形成的关键。‘利用电子显微镜对腹膜损伤后再浆膜化时间皮细胞的来源进行了研究，认为再浆膜化不是由损伤脱落的间皮细胞来完成的在腹膜损伤后的天内损伤部位基底部出现间皮细胞，天内单层连续的间皮细胞形成，完成了腹膜损伤的愈合，这些新的间皮细胞来源于腹膜下的结缔组织细胞。
术后腹腔粘连的预防
现在临床上经常使用的方法和制剂主要有以下三类：
【全身使用成纤维细胞和免疫活性细胞调节剂】皮质固醇可以减轻组织损伤后早期的炎症反应，降低血管通透性，稳定溶酶体膜，抑制组胺的合成和释放。有人报告在动物实验中皮质类固醇具有抑制成纤维细胞侵人和增殖的作用，但也有人认为皮质类固醇可刺激成纤维细胞生长。目前认为如果皮质类固醇具有防止术后粘连形成作用，则是通过减轻早期的炎症反应来实现的。皮质类固醇经常与抗组胺药异丙嗪联合使用，后者主要作用是阻止肥大细胞释放组胺、保护细胞的溶酶体系统，从而减轻继发的细胞损害，并可抑制纤维组织形成。
非甾体抗炎药物可以抑制前列腺素的生物合成，抑制血小板聚积和分泌，抑制白细胞的移行和吞噬作用并可抑制溶酶体释放。一些研究认为非甾体抗炎药物可有效地减轻术后腹腔粘连的形成和再形成。
新药Pentoxifylline(黄嘌呤同类物，以往用于治疗周围血管疾病)可有效地防止术后腹腔粘连的形成，其机制主要是在损伤后的早期减少中性粒细胞诱导的组织损害，改善损伤组织的灌注，增加纤维蛋白溶解酶原激活物的产生。
【腹腔内应用纤维蛋白溶解剂】腹腔内应用肝素可有效地防止术后粘连形成。其机理可能是：(1)肝素与抗凝血酶Ⅲ结合，通过促进丝氨酸酯酶活性抑制凝集，从而减少纤维蛋白的沉积;(2)肝素直接促进纤维蛋白溶解酶原激活物的活性，减少纤维蛋白溶解酶原的激活，从而增强纤维蛋白溶解作用，(3)肝素刺激巨噬细胞分泌纤维蛋白溶解酶原激活物。但腹腔内应用肝素有造成术后腹腔内出血的潜在危险。Sahin等认为：与未裂解的肝素相比，使用低分子量肝素更为安全且防止粘连形成的效果更好。
Legrand等的动物实验证实：手术结束时腹腔内滴注Tolmetin(一种非甾体抗炎药)可有效地防止术后粘连的形成，因Tolmetin可减少损伤后早期阶段的血管漏出;促进巨噬细胞分泌弹性蛋白酶，增强对纤维蛋白原的清除;减少巨噬细胞分泌纤维蛋白溶解酶原激活抑制物。总之是通过抑制纤维蛋白的沉积防止了术后粘连的形成。
应用重组组织纤维蛋白溶解酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator ，rt-PA)进行防止术后粘连形成的临床和实验研究，取得了满意的效果。rt-PA是一种溶栓剂，可与纤维蛋白原结合并可激活纤维蛋白溶解酶原成为纤维蛋白溶解酶，后者是促成纤维蛋白溶解的主要的蛋白酶，因此rt-PA防止粘连形成的机理可能是：提高受损组织局部纤维蛋白溶解酶原激活物的水平，恢复纤维蛋白沉积和溶解之间的平衡关系。另外，由于rt-PA可以较快地在腹腔内被降解，被吸收人血的一部分也可以在体循环中迅速降解，同时rt-PA先激活与纤维蛋白结合的纤维蛋白溶解酶原，腹腔内游离的纤维蛋白溶解酶含量不会很高。因此不会造成凝血障碍或腹腔内出血，一些研究也证实了这一点。腹腔内应用rt-PA不会影响肠道吻合口或切口的愈合。
一些研究证实：手术结束前腹腔内滴注高分子量右旋糖苷可有效地防止手术后粘连形成，因为高分子量右旋糖苷注人腹腔后，由于腹腔内渗透压较高，大量液体渗人腹腔，使腹腔内脏器处于飘浮状态，减少相互之间的接触，从而减少了粘连形成的机会。但它可招致一些并发症，包括：过敏反应、切口裂开、凝血障碍等。Rose等的临床研究认为，腹腔内灌注乳酸林格液与高分子量右旋糖苷同样具有防止术后粘连形成的作用。
【局部应用屏障物质】为防止某一受损脏器的表面与其它脏器接触而形成粘连，人们尝试过许多屏障物质，将其覆盖在受损组织的表面，使之与其它脏器和组织分隔开来。下面简单介绍一下几种常用的屏障物质①Gore一Tex膜(膨化聚四氟乙烯)在Boyers等的研究中，应用家兔盆腔侧腹壁和子宫角损伤模型，将Gore一Tex膜覆盖在损伤的侧腹壁腹膜上，结果术后粘连计分显著低于对照组。Golebery等在相似的研究中发现Gore一Tex膜组术后粘连计分显著高于对照组，主要是在固定Gore一Tex膜处存在许多缝线所造成的。最近Fowler等的动物狗实验也表明：Gore一Tex膜不能起到防止盆腔根治性手术后粘连形成的作用。②Interceed(TC7，氧化再生纤维素)滴注在损伤组织表面后迅速形成胶冻样物质(不需缝合固定)，并可持续存在7一10天，另外由于其可自形吸收，不需再次手术取出，在一些临床实践中取得了满意的效果，在一些研究中还利用它可浸润携带抗粘连药物(如肝素)的特点，使抗粘连药物在受损组织局部达到较高浓度，也取得了很好的效果。使用时应当注意：存在明显感染时禁用，否则将成为异物，另外使用前应当严格止血，否则被血液饱和后将严重影响其效果。最近也有报告使用与Interceed相似的物质碳氧甲基纤维素钠(SCMC)在动物实验中取得了满意的效果，但其效果和安全性有待进一步研究。最近，Hoban等报告了在腹腔污染的动物模型应用弹性纤维五肽(polypentapeptides of elastin )可有效地防止术后粘连的形成。它的缺点是不能自形吸收、使用时需缝合固定。
总之，单独使用任何一种现有的防止粘连形成的方法或制剂虽可以在一定程度上起到预防作用，但并不能完全消除术后粘连，因此有的学者认为上述一些方法和制剂联合使用效果更好。这里应当强调的是选择任何一种方法或制剂时首先应当肯定其不会带来副作用。
(本文发表于1995年)
